Ecz. Şakir Açıkgöz
Yozgat Eczacı Odası Başkanı
Virüs, SUT’un Neresinde?
Değerli Meslektaşlarım;
Yaklaşık bir ay önce başladığımız; Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) ile Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ve dünyada bilimsel otoriteler tarafından kabul görmüş diğer kılavuzların çeliştiği noktaları ele aldığımız yazı dizisinin üçüncü bölümü ile yeniden karşınızdayım. Serinin ilk iki başlığı olan "Astım-KOAH" ve "Enteral Beslenme Solüsyonları" konularına gösterdiğiniz ilgi ve olumlu geri dönüşleriniz için ayrıca teşekkür ederim. Bugün ise serinin üçüncü konusu olarak; Hepatit B tedavisi ile SUT arasındaki bilimsel farklılıkları tüm yönleriyle ele alacağız.
Hepatit B Ciddiye Alınması Gereken Önemli Bir Halk Sağlığı Sorunudur
Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu, karaciğerde sessizce ilerleyen nekroenflamatuvar süreçler aracılığıyla siroz, karaciğer yetmezliği ve hepatosellüler karsinom (HSK) gibi terminal dönem komplikasyonlara yol açabilen, küresel ölçekte ciddi bir halk sağlığı sorunudur. DSÖ tarafından yayımlanan 2024 Global Hepatit Raporu, dünya genelinde yaklaşık 254 milyon bireyin kronik Hepatit B (KHB) ile yaşadığını ve bu enfeksiyonun her yıl 1,1 milyondan fazla ölüme sebebiyet verdiğini ortaya koymaktadır. Türkiye, HBV seroprevalansı açısından orta endemik bir kuşakta yer almakta olup, 18 yaş üstü nüfusun yaklaşık üçte birinin hayatının bir döneminde bu virüsle karşılaştığı bilinmektedir. Bu geniş epidemiyolojik tablo, hastalığın yönetiminde bilimsel kanıtlar ile idari düzenlemeler arasındaki uyumun hayati önem taşıdığını göstermektedir.
Türkiye'deki Hepatit B tedavisi, bir tarafta Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği (TKAD) ve KLİMİK gibi uzmanlık derneklerinin uluslararası literatüre (EASL, AASLD, APASL) paralel olarak hazırladığı rehberler, diğer tarafta ise Sosyal Güvenlik Kurumu’nun (SGK) geri ödeme kriterlerini belirleyen Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) tarafından şekillendirilmektedir. Bilimsel kılavuzların temel önceliği, karaciğer hasarını henüz geri dönüşümsüz aşamaya gelmeden durdurmak ve bireysel sağ kalımı artırmak iken; SUT, sınırlı sağlık kaynaklarının maliyet-etkin kullanımını hedefleyen bir idari çerçeve sunmaktadır.
Tanısal Yaklaşımlar ve Karaciğer Hasarının Değerlendirilmesinde Çelişkiler
Hepatit B virüsü tedavi yönetiminde tedavi kararının en kritik bileşeni, karaciğerdeki histolojik hasarın derecesini belirlemektir. Geleneksel olarak altın standart kabul edilen karaciğer biyopsisi, invaziv doğası, komplikasyon riskleri ve hasta uyumu üzerindeki negatif etkileri nedeniyle yerini giderek non-invaziv testlere (NIT) bırakmaktadır. Ancak bilimsel kılavuzların NIT kullanımındaki geniş vizyonu ile SUT’un bu testleri geri ödeme sistemine dahil etme biçimi arasında ciddi bir metodolojik uçurum bulunmaktadır.
Karaciğer Biyopsisi Zorunluluğu ve İdari Bariyerler
SUT, Kronik Hepatit B virüsü tedavisine başlanabilmesi için halen çok büyük bir hasta grubunda karaciğer biyopsisini şart koşmaktadır. Madde 4.2.13.1 uyarınca, HBV DNA seviyesi 2.000 IU/mL olan yetişkin hastalarda geri ödeme onayı alınabilmesi için biyopsi raporunda Histolojik Aktivite İndeksi (HAI) ≥6 veya fibrozis≥2 olduğunun belgelenmesi gerekmektedir. Bilimsel rehberler ise biyopsinin sadece NIT sonuçlarının şüpheli kaldığı durumlarda veya özel klinik tabloların ayırıcı tanısında kullanılması gerektiğini savunmaktadır.
DSÖ 2024 kılavuzu, APRI skoru > 0,5 veya Transient Elastografi (FibroScan) değeri > 7 kPa olan tüm yetişkinlerin, HBV DNA veya alanin aminotransferaz (ALT) düzeyine bakılmaksızın tedavi edilmesini önermektedir.
Türkiye'de Kasım 2024'te yapılan SUT değişikliği ile FIB-4 > 1,45 veya APRI > 0,5 kriterleri biyopsisiz tedavi için bir seçenek olarak sunulmuştur. Ancak bu klinik esneme, SUT metninde en az 3 ay ara ile tekrarlanan testlerde ALT’nin normalin üst sınırında olması" şartına bağlanmıştır. Bu durum, biyokimyasal olarak stabil görünen ancak ileri derecede karaciğer fibrozu taşıyan hastaların tedaviye erişimini engellemektedir. Klinik olarak "sessiz siroz" riski taşıyan bu bireylerde, idari kuralın getirdiği 3 aylık bekleme süresi, hastalığın progresyonu açısından geri dönülemez sonuçlar doğurabilmektedir.
Bu genel çerçevenin ardından şimdide SUT maddeleri özelinde bilimsel referansların da dikkate alındığında çelişen noktalara biraz daha ayrıntılı bakalım.
DSÖ ve Bilimsel Kılavuzlar Ne Diyor?
Genişletilmiş ve basitleştiririlmiş DSÖ 2024 kılavuzunda tedaviye başlama kriteri çok açıktır. Aşağıda belirtilen dört farklı seçenekten herhangi birini karşılayan tüm erişkin ve adölesanlara tedavi önerilir.
1. Belirgin fibrozis (≥F2): APRI >0.5 veya elastografi >7 kPa (HBV DNA/ALT'den bağımsız).
2. HBV DNA >2.000 IU/ml ve ALT yüksekliği.
3. Koinfeksiyonlar (HIV, HDV, HCV), aile öyküsü, immünsupresyon, komorbiditeler veya ekstrahepatik bulguların varlığı.
4. HBV DNA'ya erişim yoksa, kalıcı ALT yüksekliği.
SUT Ne Yapıyor?
SUT, Hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalarda katı ve karmaşık bir başlangıç kriteri değerlendirmesi istemektedir. Tedavi başlangıcı için HBV DNA'nın ≥2.000 IU/ml olması ve ek olarak ya karaciğer biyopsisinde HAI≥6 veya fibrozis≥2 bulunması veya ALT yüksekliği ile birlikte FIB-4 >1.45 veya APRI >0.5 kriterlerinden birinin karşılanması gerekmektedir. SUT; sadece 40 yaş üstü ve HBV DNA ≥20.000 IU/ml olanlarda biyopsi şartı aranmayacağını belirtir.
Görüldüğü üzere; SUT, tedaviye başlamayı daha kısıtlayıcı koşullara bağlarken, DSÖ 2024 kılavuzu daha fazla hastanın tedaviye erişimini sağlamak için kriterleri önemli ölçüde genişletmiştir. Özellikle APRI >0.5 ile belirgin fibrozis varlığının tek başına tedavi nedeni sayılması (HBV DNA ve ALT'den bağımsız) SUT'ta yer almayan çok önemli bir farktır. Ayrıca DSÖ, koinfeksiyon ve komorbiditeleri açıkça tedavi nedeni olarak tanımlarken SUT’ta bu durumun net bir karşılığının olmaması da bir diğer önemli ayrıntıdır.
DSÖ ve Bilimsel Kılavuzlar Ne Diyor?
Bilimsel kılavuzlarda yüksek genetik bariyerli ilaçlar önceliklidir. Buna göre;
➡ DSÖ 2024 kılavuzunda, tenofovir disoproksil fumarat (TDF) veya entekavir (ETV) önerilen birinci basamak rejimlerdir. Düşük genetik bariyerli ilaçlar (lamivudin, telbivudin, adefovir) dirence yol
rejimlerdir. Tenofovir alafenamid (TAF), osteoporoz veya böbrek yetmezliği olanlarda önerilir.
➡ Türkiye Kılavuzu 2023: ETV, TDF ve TAF yüksek direnç bariyerli oldukları için ilk tercih ilaçlardır.
SUT Ne Yapıyor?
SUT, erişkinlerde birinci basamak tedavi için pegile interferonlar, lamivudin, telbivudin, tenofovir disoproksil fumarat (TDF), entekavir (ETV) veya tenofovir alafenamid (TAF) seçeneklerini sıralar. İlaç seçiminde genetik direnç bariyeri ayrımı yapmaz.
Görüldüğü üzere SUT, güncel bilimsel kılavuzlar tarafından direnç gelişimi nedeniyle artık önerilmeyen lamivudin ve telbivudin gibi ilaçları hala birinci basamak seçenekler arasında listelemektedir. Bilimsel kaynaklar, direnci önlemek için yüksek genetik bariyerli ilaçların (ETV, TDF, TAF) kullanılması gerektiğini net bir şekilde vurgular.
DSÖ ve Bilimsel Kılavuzlar Ne Diyor?
DSÖ 2024 ve 2023 Türkiye Kılavuzu, tedavi süresi ve ilaç tedavisinin kesilmesi hususunda daha esnek ve risk bazlı yaklaşım sergilemektedir. Özellikle belirli tanıları almış (Karaciğer sirozu vb.) hastalarda tedavinin ömür boyu devam etmesi gerekliliği vurgulanmaktadır. Tedavi süresi ve tedavinin kesilmesi konusu özelinde bilimsel kılavuzların tedavi protokolleri şu şekildedir.
➡ Sirozu olmayan HBeAg pozitif hastalarda, HBeAg serokonversiyonundan sonra en az 1 yıl (tercihen 3 yıl) daha idame tedavisi verilip kesilebilir.
➡ Sirozu olmayan HBeAg negatif hastalarda, HBV DNA negatifliği sağlandıktan sonra en az 3 yıl daha tedaviye devam edilip, hasta yakın takip edilebilecekse kesilebilir.
➡ İdeal sonlanım HBsAg kaybıdır, ancak ulaşılabilir sonlanım HBV DNA negatifliği ve ALT normalizasyonudur.
➡ Sirozlu hastalarda tedavi ömür boyudur ve kesilmemelidir.
SUT Ne Yapıyor?
SUT, oral antiviral tedavinin HBsAg negatifleştikten sonra Anti-HBs pozitifleşene kadar devam etmesini, pozitifleştikten sonra en fazla 12 ay daha sürdürülmesini öngörür. HBsAg pozitifliği devam eden hastalarda ise klinik değerlendirmeye göre tedaviye devam edilir. Tedavinin kesilmesi HBsAg kaybına endekslenmiştir.
Görüldüğü üzere; SUT, tedavi kesme kararını neredeyse sadece HBsAg kaybına bağlarken, bilimsel kılavuzlar farklı hasta grupları (HBeAg durumu, siroz varlığı) için farklı kesme kuralları tanımlar. SUT, bilimsel kılavuzların "ulaşılabilir sonlanım" olarak kabul ettiği HBV DNA negatifliği ve ALT normalizasyonunu tedavi kesmek için yeterli görmez. Özellikle siroz hastalarında tedavinin ömür boyu olması gerektiği bilgisi SUT'ta açıkça vurgulanmamıştır.
DSÖ ve Bilimsel Kılavuzlar Ne Diyor?
DSÖ 2024, Klimik 2024, 2023 Türkiye Kılavuzlarında risk sınıflaması ve daha uzun süreli profilaksi öngörülmektedir.
➡ Profilaksi süresi immünsupresyonun tipine ve dozuna göre risk sınıflaması yapılarak belirlenir.
➡ Profilaksiye immünsupresif tedaviden 1-3 hafta önce başlanmalı ve tedavi bittikten sonra 12 ay devam edilmelidir.
➡ Anti-CD20 antikorları (rituksimab gibi) alan yüksek riskli hastalarda bu süre 18 aya (DSÖ 2024, Klimik 2024) veya 2 yıla (Türkiye Kılavuzu 2023) uzatılmalıdır.
SUT Ne Yapıyor?
SUT, immünsupresif, sitotoksik kemoterapi veya monoklonal antikor tedavisi alan HBsAg pozitif hastalara, ALT yüksekliği veya HBV DNA pozitifliği şartı aranmaksızın tedavi süresince ve sonrasında en fazla 12 ay boyunca antiviral kullanılabileceğini belirtir. HBsAg negatif, Anti-HBc pozitif hastalar için de benzer bir koşul vardır.
Görüldüğü üzere immünsupresif hasta pkofilaksisinde önemli çelişki doğurduğu açıktır. SUT, maksimum profilaksi süresini 12 ay olarak belirlerken, bilimsel kılavuzlar özellikle yüksek riskli ilaçlar (anti-CD20) kullanan hastalarda bu sürenin yetersiz kalabileceğini ve reaktivasyon riskini azaltmak için daha uzun (18 ay - 2 yıl) profilaksi gerektiğini vurgulamaktadır. SUT risk bazlı bir süre uzatımına izin vermemektedir.
DSÖ ve Bilimsel Kılavuzlar Ne Diyor?
DSÖ 2024 Kılavuzunda virüse maruziyeti yüksek annelere profilaksi önerilmesi gerektiği açık şekilde ilan edilmiştir. Özellikle;
➡ HBV DNA'sı ≥20.000 IU/ml olan veya HBeAg pozitif tüm gebe kadınlara, gebeliğin 2. trimesterinden itibaren doğuma veya bebek aşı serisini tamamlayana kadar TDF profilaksisi önerilir.
➡ HBV DNA testine erişim yoksa, tüm HBsAg pozitif gebelere TDF profilaksisi verilebilir.
SUT Ne Yapıyor?
SUT, gebelikte oral antiviral kullanımı ile ilgili özel bir düzenleme içermez. 4.2.13.1 maddesinin 4. fıkrasının (ç) bendinde, oral antiviral tedavisi almakta olan hastalarda gebelik oluşması durumunda ilaç değişiminde normalde aranan koşulların aranmayacağı belirtilir, ancak gebelikte tedavi başlama endikasyonları net değildir.
Görüldüğü üzere bu maddede de belirgin farklılık ve eksiklikler göze çarpmaktadır. SUT, gebelerde hepatit B yönetimi için güncel bilimsel kılavuzlarda yer alan net, kanıta dayalı algoritmaları (yüksek viral yüklü gebelerde profilaksi, test imkanı yoksa tüm pozitif gebelere profilaksi) içermemektedir. Sadece tedavi altında gebe kalan hastalar için bir düzenleme getirmektedir. Bu durum, anneden bebeğe bulaşın önlenmesi için kritik bir eksikliktir.
DSÖ ve Bilimsel Kılavuzlar Ne Diyor?
DSÖ 2024 ve Türkiye 2023 Kılavuzunda Non-İnvaziv testler önceliklidir.
➡ APRI, kaynakları kısıtlı ortamlarda belirgin fibrozis veya sirozu değerlendirmek için tercih edilen non-invaziv testtir. Transient elastografi (FibroScan) uygun maliyetli ortamlarda kullanılabilir.
➡ Tedavi kararı için öncelikle non-invaziv testler (APRI, FIB-4, elastografi) kullanılır. Karaciğer biyopsisi, non-invaziv testlerin yetersiz kaldığı veya sonuçların şüpheli olduğu karmaşık vakalara saklanır.
SUT Ne Yapıyor?
SUT, tedaviye başlamak için birçok durumda karaciğer biyopsisini zorunlu kılmakta veya birincil seçenek olarak sunmaktadır. Biyopsi yapılamayacak durumlar (kontrendikasyonlar) özel olarak listelenmiştir.
Görüldüğü üzere karaciğer biyopsisi noktasında da bilimsel verilerle SUT arasında önemli farklılık ve bir güncellik sorunu olduğu göze çarpmaktadır. SUT'un biyopsiyi merkeze alan yaklaşımı, güncel bilimsel kılavuzların non-invaziv testleri önceleyen yaklaşımının gerisinde kalmaktadır. Bu durum, hastaların invaziv bir işleme maruz kalmasına ve tedaviye başlama sürecinin uzamasına neden olabileceği gibi işlem sırasında komplikasyon gelişmesi durumunda da ekstra bir sağlık maliyeti söz konusu olabilecektir.
Sonuç ve Değerlendirme
Yapılan tüm tespitler değerlendirildiğinde; Türkiye’deki Hepatit B tedavi geri ödeme politikalarını belirleyen Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) ile ulusal ve uluslararası bilimsel kılavuzlar arasında derin bir uçurum olduğu görülmektedir.
Temel çelişki; SUT’un bir geri ödeme mevzuatı olarak maliyet kontrolü ve standardizasyonu merkeze almasından, bilimsel kılavuzların ise en güncel kanıtlar ışığında hasta odaklı ve en etkili tedavi yaklaşımını amaçlamasından kaynaklanmaktadır. Bu uyumsuzluğun klinik pratiğe yansımaları şu başlıklar altında özetlenebilir:
Tedaviye Erişimde Kısıtlılık: SUT’un katı tedavi başlangıç kriterleri (özellikle karaciğer biyopsisi şartı ve yüksek HBV DNA eşikleri), bilimsel kılavuzlara göre tedavi edilmesi gereken birçok hastanın geri ödeme kapsamı dışında kalmasına yol açmaktadır. Örneğin; belirgin fibrozisi olan ancak HBV DNA düzeyi 20.000 IU/mL’nin altında kalan hastalar, güncel tıp ilkelerine göre tedavi almalıyken SUT engeline takılmaktadır.
Antiviral Direnç ve Güncel Olmayan İlaç Kullanımı: Bir eczacı olarak altını çizmem gerekir ki; SUT’un düşük direnç bariyerli ilaçları (lamivudin, telbivudin) halen birinci basamak seçenekler arasında tutması, uzun vadede antiviral direnç gelişimini tetikleme riski taşımaktadır. Bu durum hem hasta sağlığını tehlikeye atmakta hem de dirençli vakaların tedavisi nedeniyle uzun vadede kamu sağlık harcamalarını artırmaktadır.
Klinik Uygulama ve Mevzuat Çelişkisi: Hekimler, kılavuzların önerdiği en doğru tedaviyi reçete etmek istediklerinde SUT’un kısıtlayıcı kuralları nedeniyle ciddi bir ikilem yaşamaktadır. Bu durum, "ideal tedavi" ile "ödenen tedavi" arasındaki makasın açılmasına neden olmaktadır.
Anneden Bebeğe Bulaşın Önlenmesindeki Eksiklikler: Gebelikte profilaksi (önleyici tedavi) konusunda SUT’ta net ve güncel bir algoritmanın bulunmaması, yüksek viral yüklü gebelerin tedavisiz kalmasına ve hastalığın yeni nesillere aktarılmasına zemin hazırlayarak viral hepatit eliminasyon hedeflerini sekteye uğratmaktadır.
Gereksiz İnvaziv Girişimler: Güncel tıpta non-invaziv (girişimsel olmayan) yöntemlerle karaciğer hasarı kolayca tespit edilebilirken, SUT’un biyopsiyi ön şart olarak dayatması, hastaları gereksiz cerrahi risklere maruz bırakmaktadır.
Ortaya konulan genel tablo; SUT’un güncel bilimsel kanıtlar ve ulusal/uluslararası kılavuzlar ışığında güncellenmesi gerekliliğini açıkça ortaya koymaktadır. Bu güncelleme, hastaların en etkili ve güncel tedavilere erişimini kolaylaştıracak, klinik başarı artış sağlayacak ve ülkemizdeki viral hepatit eliminasyon hedeflerine ulaşılmasına önemli katkı sağlayacaktır.
Eczacılar olarak bizler, daha önce de ifade ettiğim gibi sadece ilacın tedarikçisi değil, aynı zamanda akılcı ilaç kullanımının ve toplum sağlığının savunucularıyız. Hepatit B yönetiminde SUT’un bilimsel kanıtların gerisinde kalması, sadece bugünün tedavi başarısını düşürmekle kalmıyor, aynı zamanda gelecekte daha maliyetli komplike vakalarla (dirençli HBV, siroz vb.) karşılaşmamıza neden olmaktadır. Hedefimiz; maliyet kontrolü yaparken tedavi etkinliğinden ödün vermeyen, güncel bilimsel verilerle harmonize edilmiş bir geri ödeme sistemidir.
Farmasötik Jel Sistemleri 
