Ecz. Şakir Açıkgöz
Yozgat Eczacı Odası Başkanı
Değerli Meslektaşlarım,
Reçete ekranının başında, SUT maddeleri ile hastanın görme kaybı riski arasında sıkışıp kalmanın ne demek olduğunu hepimiz çok iyi biliyoruz. Yazı dizimizin bu bölümünde, belki de sahada bizi en çok yoran, "evrak takibi mi yapıyoruz yoksa klinik denetim mi?" diye kendimizi sorgulatan göz ilaçları konusunu masaya yatıracağız. SUT’un 4.2.33 maddesi, sadece bir mevzuat metni değil; içinde kaybolduğumuz, değişken parametrelerle örülü, eczacıya imkansızın denetimini yükleyen bir labirent olarak karşımıza çıkıyor.
Maddenin derinliklerine inip incelendiğinde, özellikle yüksek maliyetli biyolojik ajanların kullanımını düzenlerken, klinik pratik ile bilimsel kanıtlar arasında bir denge kurmayı hedeflediği ama denge kurma noktasında zayıf yönleri olduğu görülmektedir. Bununla birlikte, retinal hastalıkların tedavisinde kullanılan bevacizumab, ranibizumab, aflibercept ve deksametazon (intravitreal implant) gibi moleküllerin kullanım koşulları; American
Academy of Ophthalmology (AAO), European Society of Retina Specialists (EURETINA) ve National Institute for Health and Care Excellence (NICE) gibi uluslararası kuruluşların rehberleriyle de yer yer önemli farklılıklar göstermektedir.
Yazı dizimizin bu bölümünde sadece kuralları değil; bilimin “gör” dediğine mevzuatın nasıl “bakamam/bakmam” dediğini, yüksek maliyetli biyolojik ajanların geri ödeme kıskacında hekimin ve eczacının nasıl bir stratejik yokuşa sürüklendiğini göreceğiz. Aynı zamanda yaş tip yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD), diyabetik maküler ödem (DMÖ), retina ven tıkanıklığı (RVT), patolojik miyopi (PM) ve prematüre retinopatisi (ROP) endikasyonlarında yapılan SUT düzenlemelerini bir de bilimsel veriler ışığında ele alarak değerlendireceğiz.
Mevzuat ve Klinik Pratik Arasındaki Stratejik Denge
Sağlık Uygulama Tebliği (SUT), Türkiye’de sağlık finansmanının sürdürülebilirliğini sağlamak adına maliyet-etkinlik odaklı bir denetim mekanizması yürütmektedir. Ancak klinik yönetim perspektifinden bakıldığında, SUT’un katı regülatif yapısı ile American Academy of Ophthalmology (AAO) ve EURETINA gibi dünya çapındaki bilimsel otoritelerin "hasta merkezli" kanıta dayalı kılavuzları arasında ciddi bir felsefi ayrışma bulunmaktadır. Bu durum, "SUT kaynaklı terapötik atalet" (therapeutic inertia) riskini doğurmaktadır.Mevzuatın finansal sürdürülebilirlik hedefi ile klinik gereklilikler arasındaki bu gerilim, güncel oftalmoloji pratiğinin en dinamik alanı olan Anti-VEGF stratejilerinde açıkça görülmektedir.
Anti-VEGF Tedavi Standartları ve Bevacizumab Zorunluluğu
Anti-VEGF ajanlar, retinal vasküler patolojilerin yönetiminde tüm dünyada ayrım yapılmaksızın "altın standart" kabul edilmektedir. SUT ise Anti-VEGF ajanlar içinde maliyeti minimize etmek amacıyla bevacizumab içeren ajanların öncelikli kullanımını zorunlu tutan bir "basamaklı tedavi" hiyerarşisi uygulamaktadır.
Klinik ve Mevzuatsal Karşılaştırma
AAO 2025 ve EURETINA kılavuzları; bevacizumab (off-label), ranibizumab ve aflibercept arasında etkinlik açısından bir hiyerarşi kurmamakta, ajan seçimini tamamen hekimin klinik yargısına ve hastanın bireysel risk profiline bırakmaktadır. SUT ise, bevacizumab başarısızlığı veya kontrendikasyonu belgelenmedikçe, ruhsatlı (on-label) ve daha yüksek maliyetli ajanların geri ödemesine izin vermeyerek hekimin seçim özgürlüğünü mali yönden idari bir zorunluluğa dönüştürmektedir.
Yetişkin Retina Hastalıklarında Anti-VEGF Global Kullanım İstatistikleri
ABD’de 2017–2023 döneminde Epic Cosmos veri tabanından elde edilen 571.000’den fazla intravitreal anti-VEGF enjeksiyonunun analizine göre kullanım dağılımı şu şekildedir:
|
İlaç |
Kullanım % |
Açıklama |
|
Aflibercept 2 mg |
%53,6 |
Dünyada en sık kullanılan ajan; bizde ise ancak bevacizumab "geçilebilirse" mümkün. |
|
Bevacizumab |
%34,8 |
Maliyet etkinliğiyle yaygın, ancak dünyada bir "seçenek", bizde ise "zorunluluk". |
|
Ranibizumab |
%7,8 |
Biyobenzerlerin girmesine rağmen stabil bir çizgide. |
|
Faricimab |
%3,4 |
2022 lansmanı sonrası en hızlı büyüyen ajan; inovasyonun yeni yüzü. |
Bilimsel Veriler Ne Diyor? SUT Ne yapıyor?
Retinal Hastalıklarda Endikasyon Bazlı Mevzuat Analizi
Geri ödeme kriterlerinin klinik başarı üzerindeki kısıtlayıcı etkisi, farklı retinal patolojilerde global tedavileri tam takip etmeme ve zorunlu ilaç değişimleri olarak tezahür etmektedir. Bu duruma her retina hastalık özelinde ayrı ayrı bakıldığında ise tablo daha da netleşmektedir. Şimdi bu duruma hep beraber endikasyon özelinde bakalım.
Yaş Tip YBMD Endikasyonunda Teknoloji ve Mevzuat Çelişkisi
AAO Yaşa Bağlı Maküla Dejenerasyonu Tercih Edilen Uygulama Kılavuzu (Preferred Practice Pattern® - PPP) 2024/2025 güncellemesine göre, neovasküler AMD'de intravitreal anti-VEGF ajanları (ranibizumab, aflibercept, bevacizumab, faricimab vb.) birinci basamak tedavi olarak konumlandırılmaktadır . Kılavuzlar, çeşitli anti-VEGF tedavilerinin etkinlik ve güvenliliğinde klinik olarak anlamlı bir fark belirtmemekte ve antiVEGF ilaçlarının seçimi, değiştirilmesi ve kesilmesinde kişiselleştirilmiş ve hasta merkezli yaklaşımları önermektedir . Aktif neovasküler AMD'nin erken tespiti ve intravitreal ajanlarla hızlı birinci basamak tedavisi görsel sonuçları iyileştirmektedir .
PULSAR çalışması, yüksek doz aflibercept (8 mg) kullanımının 12-16 haftalık uzatılmış aralıklarla üstün sıvı kontrolü sağladığını kanıtlamıştır. Ancak Aflibercept 8 mg Türkiye'de henüz ruhsatlandırılmamıştır. Bu durum, SUT'un yalnızca 2 mg dozda aflibercept etken maddesine izin vermesiyle birleştiğinde, hastaların enjeksiyon yükünü azaltacak inovatif tedavilere erişiminin henüz mümkün olmadığı görülmektedir.
Diyabetik Maküler Ödemde (DMÖ) Zorunluluk ve Klinik Maliyet
Bilimsel kılavuzlar yine intravitreal anti-VEGF ajanlarını birinci basamak tedavi standardı olarak tanımlamaktadır .Kılavuzlara göre; bevacizumab (endikasyon dışı/offlabel), ranibizumab ve aflibercept, etkinlik ve güvenlilik profilleri açısından genel olarak eşdeğer kabul edilmekle birlikte ilaç seçiminde hekimin klinik yargısı belirleyici unsurdur. Bu seçim sürecinde, ilacın ruhsatlı (on-label) onay durumu, uzun dönemli güvenlilik verileri, enjeksiyon sıklığı ve özellikle 8 mg yüksek doz aflibercept gibi yeni nesil rejimlerin sağladığı uzatılmış tedavi aralıkları (düşük hasta yükü) kritik değerlendirme kriterleri olarak belirlenmiştir.
Burada en dikkat çekici detay ise BOSPHORUS-DME tarafından yapılan Türkiye çalışmasıdır. Toplam 48 ay devam etmiş olan çalışma da 2.424 göz incelenmiştir. Bu çalışmada Anti-VEGF tedavisi (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept) alan hastaların klinik seyri, enjeksiyon sayıları ve ilaç değişim (switch) oranları değerlendirilmiştir. Bu çalışmada takip edilen hastaların %43,5'inde erken ilaç değişimi gerekmiştir. Daha kritik olan veri ise; bu değişimlerin %68,1'i klinik başarısızlık nedeniyle değil, "zorunlu ruhsatlı ilaca geçiş" (on-label switch) gibi tamamen mevzuat gerekliliklerinden kaynaklanmaktadır.
BOSPHORUS-DME Çalışmasının Klinik Çıkarımları
Bu çalışma, Türkiye’deki anti-VEGF tedavi pratiğinin bilimsel gerekliliklerden ziyade idari kısıtlamalarla şekillendiğini kanıtlamaktadır.
Görülüyorki; BOSPHORUS-DME çalışması, Türkiye'de her iki hastadan birinin mevzuat labirenti nedeniyle "zorunlu ilaç değişikliğine" maruz kaldığını ve anti-VEGF tedavilerinin başarısının bu idari süreçlerden doğrudan etkilendiğini bilimsel bir zeminle ortaya koymuştur.
Retina Ven Tıkanıklığında (RVT) Zaman Çelişkisi
Deksametazon implant (Ozurdex) kullanımında SUT'un uyguladığı yılda maksimum 4 doz sınırı kadar sorunlu olan bir diğer kural ise ardışık implantlar arasında minimum 3 aylık süre ve anti-VEGF sonrası 1 aylık ara" zorunluluğudur. Bu zorunlu süre sınırları, özellikle inflamatuvar süreci yoğun dirençli olgularda tedavi boşluklarına ve dolayısıyla kalıcı görme kaybına sebebiyet verebilecek olması ihtimali göz önüne alındığında önemli bir sonuç olarak değerlendirilmektedir.
Patolojik Miyopide (mCNV) Optimizasyon Sorunu
Ranibizumab, RADIANCE çalışmasıyla bu alanda "on-label" statüsünde olmasına rağmen, SUT’un endikasyon dışı kullanımı olan bevacizumab öncelikli yaklaşımı tedavi optimizasyonunu geciktirmekte ve sınırlı sayıda enjeksiyonla (1-3 doz) sonuç alınabilecek vakalarda süreci karmaşıklaştırabilmektedir.
Prematüre Retinopatisi (ROP): En Yüksek Riskli Mevzuat Çatışması
ROP, pediatrik popülasyondaki hassasiyet nedeniyle mevzuat ile bilimin en keskin çatıştığı, etik ve hukuki risklerin en yüksek olduğu alandır. SUT, ranibizumab kullanımı için bevacizumab başarısızlığını şart koşmakta ve başarısızlık sonrası en az 4 hafta beklenmesini istemektedir. Oysa RAINBOW çalışması verileri ışığında EMA onayı alan ranibizumab, ROP için onaylı tek farmakolojik tedavidir.
RAINBOW çalışmasına göre; 0,2 mg ranibizumab alan bebeklerde tedavi başarısı %80 olurken, 0,1 mg ranibizumab alan bebeklerde tedavi başarısı %75 olarak tespit edilmiştir. Lazer fotokoagülasyon uygulanan bebeklerde ise bu oran %66 olmuştur. Lazer fotokoagülasyon uygulanan bebeklerde bu oran %66 seviyesinde kalmıştır.
Ranibizumab molekülünün, lazer tedavisine kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek başarı oranı, daha az miyopi progresyonu ve daha az yapısal retinal hasar sağlaması yönüyle önemlidir.
Ranibizumabın ROP'ta tercih edilmesinin bilimsel temeli, moleküler ve sistemik yapısına dayanmaktadır. Peki, bu fark neden hayati bir önem taşımaktadır?
|
Parametre |
Ranibizumab |
Bevacizumab |
|
Moleküler Yapı |
Fab parçası (Küçük - 48.39 kDa) |
Tam boy IgG antikoru (Büyük - 149 kDa) |
|
Sistemik Yarı Ömür |
~2-6 Saat (Dolaşımdan hızla temizlenir) |
~21 Gün (Haftalarca vücutta kalır) |
|
VEGF Baskılanması |
1 haftada normale döner. |
8-12 hafta sürer. |
|
Onay Durumu |
ROP Endikasyonunda Tek Onaylı İlaç |
Endikasyon Dışı (Off-label) |
İşte işin hayati kısmı tam da burada karşımıza çıkmaktadır. Bevacizumab, tam boy bir IgG antikoru olması ve moleküler ağırlığı nedeniyle vücuttan çok yavaş atılmaktadır. Tablodaki yarı ömür farkı, bebek yaş grubunda hayati bir güvenlik açığına işaret eder. VEGF (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü), sadece gözde değil; prematüre bebeklerin gelişmekte olan beyin, akciğer ve böbrek damarlarının oluşumu için de kritiktir. Bevacizumabın sistemik dolaşıma geçerek haftalarca VEGF'i baskılaması, bu organların gelişiminde duraksama veya nörogelişimsel gerilik (motor beceri kayıpları, düşük IQ skorları vb.) riski taşımaktadır. Bilimsel literatürde "sistemik güvenlik" açısından ranibizumabın tercih edilmesinin temel sebebi, bu risklerin minimize edilmesidir.
Görülmektedir ki; SUT’un öngördüğü "bevacizumab başarısızlığı sonrası 4 haftalık bekleme süresi", hızla ilerleyen ROP vakalarında hekimleri hem klinik hem de etik bir çıkmaza sürüklemektedir. Bu durum, sağlık profesyonelleri için sadece vicdani bir yük değil; bilimsel standart dışı uygulama zorunluluğu nedeniyle kalıcı yasal ve mali sorumluluk riski de doğurmaktadır.
Tedavi Protokollerinin Uygulama Kurallarında Eczacının Rolü
SUT’un 4.2.33 maddesi ve alt bentlerine baktığımızda, sanki biz eczacıların elinde sihirli bir küre varmış gibi bir sorumluluk yüklendiğini görüyoruz. Bu durumu, her gün reçete karşılarken karşımıza çıkan iki somut örnekle ele alalım.
SUT diyor ki; "Bevacizumab cevapsızlığını, uygulama tarihinden 4 veya 12 hafta sonra alınmış OKT görüntüsü ile dokümante edilir."
Yetki Sınırımız nerede başlıyor? Bu sürelerin takibi ve klinik cevapsızlığın bir OKT görüntüsü üzerinden teyit edilmesi, tamamen uzmanlık gerektiren ve klinik ortamda yürütülen bir süreçtir. İlacı eczaneden temin eden bizlerin; hastanın kliniğe tam olarak ne zaman başvurduğunu, OKT’nin doğru periyotta çekilip çekilmediğini ve o teknik görüntünün "cevapsızlığı" gerçekten ispatlayıp ispatlamadığını denetleme imkanımız rasyonel değildir. Bu yükümlülük, bir idari işlemden ziyade doğrudan klinik bir müdahale niteliğindedir ki bu da bizler için açık bir yetki aşımıdır. Gel gelelim SUT tarafında kliniğin sorgulamadığı süre sınırlarını eczacı sorguluyor, nasıl bir belge olduğunu bilmediği bir belgeye uygunluk onayı veriyor, eğer bu belgedeki veriler asıl kayıtlarla uyuşmaz ise de eczacı büyük kesintilerle karşı karşıya kalıyor.
SUT 4.2.33- (2) maddesinde; sağlık raporlarında hasta anamnezi, görme keskinliği, Fundus
Fluorescein Anjiografi (FFA) ve OKT bulgularının yer almasını ve bizim bu verilere göre "tedaviye yanıtı" esas almamızı zorunlu kılıyor.
Teşhis ve Tedavi Uygunluğu baz alınarak FFA ve OKT gibi ileri düzey tanı yöntemlerini yorumlamak, tıp eğitimi gerektiren bir uzmanlık faaliyetidir. Biz eczacıların, bu klinik verileri inceleyip "Tedaviniz SUT kriterlerine uygun değildir" veya "Değerleriniz ödeme kapsamı dışındadır" gibi bir beyanda bulunması ne derece rasyoneldir? Klinik veriye dayanarak tedaviyi sorgulamak, eczacının asli görevi olan "ilaç danışmanlığı" sınırlarını aşarak hekimin teşhis yetkisine müdahale etmek anlamına gelir. Bu durum sadece hastahekim-eczacı arasındaki güven ilişkisini zedelemekle kalmıyor; hastalarla karşı karşıya gelmemize sebebiyet veriyor, aynı zamanda yetki alanımız dışındaki bu teknik veriler yüzünden reçetelerimizin kesintiye uğraması ise işi bambaşka bir boyuta taşıyor.
Sonuç ve Değerlendirme
Uluslararası kılavuzlar "hasta merkezli" ve "kanıt odaklı" bir dünya vizyonu çizerken; Türkiye’deki Sağlık Uygulama Tebliği (SUT), maliyet kontrolü odaklı, katı hiyerarşilerle örülü ve hekimin klinik özerkliğini adeta bir idari memuriyete indirgeyen bir yapı sergilemektedir.
Özellikle Prematüre Retinopatisi (ROP) gibi telafisi mümkün olmayan pediatrik tablolarda; EMA onaylı ve bilimsel rüştünü ispatlamış ranibizumab kullanımının, bevacizumab başarısızlığı gibi "bekle-gör" stratejisine mahkûm edilmesi, sadece tıbbi bir hata değil, aynı zamanda etik ve ciddi bir çelişkidir. Diyabetik maküla ödeminden yaşa bağlı maküla dejenerasyonuna kadar tüm retinal patolojilerde; katı yükleme dozu şartları, esneklikten uzak yanıt kriterleri ve yüksek doz aflibercept gibi inovatif seçeneklerin geri ödeme dışında kalması, Türkiye'nin global tedavi standartlarından giderek uzaklaşmasına yol açmaktadır.
Sonuç olarak; hasta yararını ve tedavi başarısını gerçekten hedefliyorsak; sağlık politikalarımızı finansal sürdürülebilirlik kaygısını minimize edip, hekimin klinik yargısını ve hastanın bireysel ihtiyacını daha çok merkeze alan bir anlayışla yeniden kurgulamalıyız.
Hekimlerimizin bu mevzuat labirentinde verdiği mesleki mücadele ve biz eczacıların her gün reçete başında tanıklık ettiği bu çelişkiler, sürdürülebilir bir sağlık sistemi için yapısal reformların artık bir tercih değil, hayati bir zorunluluk olduğunu kanıtlamaktadır. Bilimin "gör" dediği yerden, mevzuatın "bakma" dediği yere düşmek, bir sağlık sistemi için en büyük görme kaybıdır.
Saygılarımla.
KAVRAM DİZİNİ
Bilimsel Kuruluşlar ve Rehberler AAO (American Academy of Ophthalmology): Dünyanın en büyük ve en etkili göz hekimleri birliği. Yayınladıkları klinik rehberler, dünya genelinde oftalmoloji pratiğinin "altın standardı" kabul edilir.
EURETINA (European Society of Retina Specialists): Avrupa'daki retina uzmanlarının çatı örgütü. Retina hastalıklarının tanı ve tedavisinde Avrupa standartlarını belirler. NICE (National Institute for Health and Care Excellence): Birleşik Krallık merkezli, ilaç ve tedavilerin klinik etkinliğini ve maliyet-etkinliğini analiz eden bağımsız otorite.
Klinik Çalışmalar ve Veri Tabanları
BOSPHORUS-DME Çalışması: Türkiye’den çok merkezli, gerçek yaşam verilerini sunan araştırma. Mevzuat kurallarının diyabetik maküler ödem hastalarında yarattığı "zorunlu ilaç değişimlerini" bilimsel olarak kanıtlar.
RAINBOW Çalışması: Ranibizumabın (Lucentis) prematüre bebeklerdeki (ROP) başarısını lazer tedavisiyle kıyaslayan ve pediatrik kullanım onayı almasını sağlayan temel çalışma. PULSAR Çalışması: Yüksek doz (8 mg) aflibercept’in, enjeksiyon aralıklarını (12-16 hafta) güvenle uzatabildiğini gösteren güncel araştırma.
Epic Cosmos: ABD merkezli, milyonlarca anonimleştirilmiş hasta kaydını içeren ve gerçek dünya tedavi trendlerini analiz etmeye yarayan devasa veri tabanı.
Tanı Yöntemleri ve Cihazlar
OKT (Optik Koherens Tomografi): Retinanın yüksek çözünürlüklü, kesitsel görüntülerini alan cihaz. Ödemin varlığını ve miktarını mikron düzeyinde tespit eder.
FFA (Fundus Fluorescein Anjiografi): Damardan verilen kontrast madde ile göz dibi damarlarının görüntülenmesi. Sızıntı ve damar hasarını saptar.
Mevzuat ve Klinik Terminoloji
Anti-VEGF: Gözdeki anormal damar oluşumunu ve sızıntıyı tetikleyen VEGF proteinini durduran ilaç sınıfı (Bevacizumab, Ranibizumab, Aflibercept vb.).
Terapötik Atalet (Therapeutic Inertia): Hastanın tedavi hedeflerine ulaşılamamasına rağmen, idari veya farklı gerekçelerle tedavide değişime gidememesi.
Off-label (Endikasyon Dışı) Kullanım: Bir ilacın, resmi makamlarca onaylanmış ruhsat bilgileri dışında bir endikasyon veya uygulama yoluyla (örn: Bevacizumab'ın intravitreal kullanımı) reçete edilmesi.
Yazının belirli bölümlerinde aflibercept etken maddesinin kullanımında 2 mg doz ifadeleri geçmektedir. Türkiye’deki aflibercept etken maddeli ilacın üzerinde ise 40 mg/mL ifadesi olduğu dikkati çekmektedir. Bu konuya şöyle açıklık getirelim.
Türkiye'de aflibercept’in standart formu 40 mg/mL konsantrasyonda ruhsatlıdır.
≥0,1 mL (≥4 mg) çekilebilir hacim vardır ve fazla kısım atılmaktadır. ➡ Sadece 2 mg enjekte edilir.
Bu, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) onaylı Kısa Ürün Bilgisi (KÜB) ve prospektüsüne göre standarttır. (Bayer Türkiye). 8 mg'lık yüksek doz aflibercept ise 114.3 mg/mL şeklinde yurtdışı piyasasındadır.
Kaynak: TİTCK KÜB (EYLEA 40 mg/mL intravitreal enjeksiyon için çözelti içeren flakon/ kullanıma hazır enjektör)
