Prof. Dr. Atila Karaalp
Tıbbi Farmakoloji Uzmanı
İlaçta Formülasyonun Önemi-2: Misellenme ve Hidrofobik İlaç Emilimine Etkileri
17 Eylül 2025 tarihinde yayınlanan bir önceki “İlaçta Formülasyonun Önemi: Orlistat örneği” başlıklı yazımıza, [Genel olarak “ilaç” denildiğinde neredeyse her zaman “etken madde” anlaşılır ve onun “farmakodinamik” etkilerinden söz edilir. Ancak hedeflenen farmakodinamik etkinin oluşabilmesi için “farmakokinetik süreçler”in ve “farmasötik formülasyon”un ne kadar önemli olduğu çoğu zaman göz ardı edilir.] diye başlamıştık. Konunun önemine dair ikinci bir örneğin verildiği bu yazımızın girişi için de aynı başlangıç uygun olacaktır.
Bir ilaç etken maddesi uygulandığı bölgeden kan dolaşımına geçebilmesi için (emilim veya absorpsiyon) öncelikle iki sıra yağ (lipid) tabakasından oluşan hücre membranlarını aşabilecek fizikokimyasal özellikte olmalıdır. Buna “lipofilik”lik adı verilir ve maddenin yağda çözünebilirliğini gösterir. Öte yandan yağda çözünen bir madde aynı zamanda sudan pek hoşlanmaz ve bu nedenle “suyu sevmez” anlamında “hidrofobik” denilir. Ancak bir ilaç yağda çözünür (lipofilik) bile olsa bu onun, uygulandığı bölgeden (örn.oral) tam olarak emileceği anlamına gelmez. Şöyle ki oral yoldan alınan bir ilaç absorbe edileceği ince bağırsak hücrelerinin membranlarına ulaşıncaya kadar mide-bağırsak kanalı içinde sulu bir ortamda bulunacaktır. Bu durum hidrofobik bir ilaç etken maddesi söz konusu olduğunda sorun olabilir, şöyle ki; bitkisel bir yağın suda çözünmeyip damlacıklar halinde kalması gibi. Bir önceki yazımızda da belirtildiği üzere sulu bir ortam içinde yeterince çözünememiş bir ilaç etken maddesinin etkisinin de istenen düzeyde olamayacağı açıktır.
Hidrofobik ilaç molekülleri, farmasötik formülasyon geliştirmede fazlaca zorlanılan durumlardan birini oluşturur. Bu hidrofobik moleküllerin sulu ortamlardaki düşük çözünürlükleri, oral yoldan alındıklarında gastrointestinal sistemden emilmelerini ve sistemik dolaşıma geçmelerini sınırlandırarak düşük bir biyoyararlanıma neden olur. Bu şekilde hidrofobik (diğer bir deyişle lipofilik) özellikteki bir etken madde (örn. D vitamini) absorbe olacağı bağırsak yüzeyine tam olarak ulaşamazsa emilimi (dolayısıyla da ondan beklenen farmakolojik veya fizyolojik etkileri) tam olamayacaktır.
İşte tam burada karşımıza misellenme denilen bir fizikokimyasal özellik yardımımıza yetişmektedir. Sulu bir çözelti içindeki moleküllerin suyu sevmeyen kısımlarının birbirine yaklaşarak oluşturduğu çekirdek kısım ile suyu seven kısımlarının dışta oluşturdukları taç şeklindeki oluşumlara misel adı verilir (bkz. Şekil 1).
Şekil 1. Misel yapısı ve misel oluşumu (misellenme): Miseller tipik olarak, dışarıya bakan hidrofilik baş kısımları ile su ile temas eden ve içe dönük, hidrofobik kuyruk kısımlarından oluşan bir yapıya sahiptir. Bu yapı, hidrofobik bir çekirdek oluşturur.
Misellenme, moleküler yapılarında bir bölgenin hidrofilik, bir diğer bölgenin ise hidrofobik olduğu (diğer deyişle amfifilik) moleküllerin belirli bir konsantrasyondan (kritik misel konsantrasyonu-KMK) sonra sulu çözeltilerde kendiliğinden oluşarak küresel, silindirik veya lameller yapılar oluşturması sürecidir.
Miseller, suda çözünürlüğü düşük olan hidrofobik ilaç etken maddelerinin çözünürlüğünü, stabilitesini ve emilimlerini (biyoyararlanımlarını) arttırmak için kullanılabilir. (Şekil 2).
Şekil 2. Hidrofobik (lipofilik) bir ilacın misel yapısı içinde suda çözünürlüğünün artması: Hidrofobik maddeler sulu ortamda bulunmayı sevmediklerinden dolayı büyük damlacıklar halinde bulunmak yerine misellerin içinde dağılarak suda çözünmeleridir.
Miseller, hidrofobik özellikteki ilaçların biyoyararlanımını temel bir mekanizma ile arttırır. Aslında bu, bir hidrofobik maddenin suda çözünürlüğünün arttırılmasıdır.
Hidrofobik ilaç molekülleri, misellerin hidrofobik çekirdek kısmında fiziksel olarak hapsolur (enkapsüle edilir). Bu oluşum, ilacın sulu ortamdaki çözünürlüğünü belirgin bir şekilde arttırır. İlaç, adeta bir "mikro-hazne" içinde alınarak absorbe edileceği emilim yüzeyine kadar taşınır.
Ayrıca ilacın misel çekirdeğinde hapsolması, onu gastrointestinal kanaldaki asidik pH, enzimler (proteazlar, lipazlar) ve metabolitler gibi diğer birçok zarar verici faktöre karşı da koruyabilir, böylece hidrofobik ilaç moleküllerinin emilebileceği yere ulaşmasını sağlar.
Misellenme prensibi, birçok ticari ilaç formülasyonunun temelini oluşturur. Örneğin krem ve merhemlerin cilde, enjeksiyonluk formülasyonların (yağda çözünen vitaminlerin - A, D, E, K gibi) ve genel anestezik ajanların (propofol) intravenöz uygulanması gibi. Aynı prensip kimi zaman oral dozaj formları için de kullanılabilmektedir.
Sonuç olarak misellenme, olağanüstü bir doğa kanunudur ve bu fizikokimyasal süreç kontrollü bir şekilde yönlendirilerek, hidrofobik ilaçların biyoyararlanımını ve dolayısıyla terapötik etkinliğini önemli ölçüde artırabilmektedir.
D vitamini eksikliğinin ülkemizde yaygın olması nedeniyle D vitamininin hidrofobik özelliği yüzünden oral formülasyonlarının misellenme özelliğinde olması son derece önemlidir.
Referanslar;
Nagarajan, R. (2001). Theoretical analysis of micellar solubilization. Langmuir, 17(17), 5256-5268.
Ersan H.Ö. Kullanılmış Ağartma Toprağından Üretilen Adsorbentler ile Yüzey Aktif Maddelerin Adsorpsiyonu. İstanbul Üniversitesi, 2009.
Kahraman E. & Özsoy Y. J. Fac. Pharm. Istanbul. 2010;41:121-139.
Charman, S. A., & Porter, C. J. H. (2008). Lipidic systems for oral drug delivery: enhancing the bioavailability of poorly water-soluble drugs. American Journal of Drug Delivery, 6(4), 217-235.
Patel, A. R., & Vavia, P. R. (2007). Preparation and in vivo evaluation of SMEDDS (self-microemulsifying drug delivery system) containing fenofibrate. The AAPS Journal, 9(3), E344-E352.
